視神経脊髄炎(NMOSD,NMO)

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1 <視神経脊髄炎>はどんな病気?

視神経脊髄炎(Neuromyelitis optica spectrum disorders ; NMOSD)は一般的に視神経脊髄炎スペクトラム、デビック病とも呼ばれ、視神経と脊髄に優先的に影響を与える中枢神経系の特発性で重度の脱髄疾患です。

視神経脊髄炎は世界中に分布し、多発性硬化症の一種と長い間考えられてきました。

ただし、現在では多発性硬化症と区別す​​る臨床的、実験的、免疫学的、および病理学的特徴が認識されています。

高度に特異的な血清自己抗体マーカー (NMO-IgG) の存在は、視神経脊髄炎を多発性硬化症とさらに区別し、視神経脊髄炎スペクトルの障害を定義するのに役立ちました。 

NMO-IgG は水チャネルのアクアポリン 4 と反応します。

データは、末梢 B 細胞に由来するアクアポリン 4 に対する自己抗体が補体の活性化、炎症性脱髄、および視神経脊髄炎で見られる壊死を引き起こすことを示唆しています。

NMO-IgGの正確な役割のさらなる評価から得られた知識は、視神経脊髄炎の病因において疾患の合理的な治療試験の基礎を提供します。

視神経脊髄炎 (NMO、Devic 病) は、中枢神経系のまれな慢性炎症性自己免疫疾患であり、優先的に脊髄と視神経を標的とし、まれに脳幹と間脳が関与するとされています 。

この重度の免疫介在性疾患は、縦方向に広範囲にわたる横断性脊髄炎 (LETM、長さが 3 つ以上の脊椎セグメントに及ぶ脊髄炎) および片側性または両側性の視神経炎を特徴とします。

中枢神経系の炎症性脱髄疾患は世界中で発生しており、若年白人成人の非外傷性神経障害の主な原因です 。

多発性硬化症はこれらの障害の中で最も一般的です。

多発性硬化症の診断には、CNS 白質関与の症状と徴候が時間と空間に広がっていることの確認、必要に応じて磁気共鳴画像法と脳脊髄液分析からの裏付けとなる証拠、および他の診断の除外が必要です。

多発性硬化症は特定のバイオマーカーとは関連がなく、オリゴクローナル IgG の髄腔内合成は多発性硬化症の特徴ですが、標的抗原は定義されていません 。

したがって、中枢神経系の再発性特発性脱髄疾患は、最近まで診断されていました。

多発性硬化症として.

視神経脊髄炎 (デビック病) は、中枢神経系の炎症性の脱髄症候群であり、視神経炎および脊髄炎の重度の発作を特徴とし、多発性硬化症の発作とは異なり、一般的に初期段階で脳を温存します.

視神経脊髄炎は、多発性硬化症がまれな非白人集団を不均衡に襲います。

視神経脊髄炎が多発性硬化症の変種なのか、それとも別の疾患なのかについては、長い間議論されてきました.視神経炎、脊髄炎、および炎症性脱髄は、両方の疾患の特徴です.

ほぼ同時に両側性視神経炎と横断性脊髄炎が発生します。

今日、視神経脊髄炎は、多発性硬化症と区別できる臨床的、神経画像検査、および検査所見により、別個の再発性の脱髄疾患として認識されています。 

NMO-IgG は、視神経脊髄炎患者の血清中の自己抗体であり、視神経脊髄炎を他の脱髄障害と区別します. 

IgG は、視神経脊髄炎に関連する疾患の患者の血清でも検出されます。

これには、アジアの視神経脊髄性多発性硬化症、縦方向に広範な脊髄病変に関連する再発性脊髄炎、再発性孤立性視神経炎、特定の臓器に関連する視神経炎または脊髄炎が含まれます。

特異的および非臓器特異的な自己免疫疾患として考えられています。

2 <視神経脊髄炎>の人はどれくらい?

視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)は、中枢神経系のまれな炎症性疾患であり、視神経炎、脊髄炎、および特定の脳および脳幹症候群として臨床的に現れます。 

NMOSD として臨床的に診断された症例には、アクアポリン 4 (AQP4) 抗体血清陽性の自己免疫性星状細胞障害性疾患、ミエリン オリゴデンドロ サイト糖タンパク質 (MOG) 抗体血清陽性の炎症性脱髄疾患、および二重血清陰性疾患が含まれる場合があります。

AQP4 抗体疾患は、女性と男性の比率が高く (最大 9:1)、発症時の平均年齢は多発性硬化症で見られる年齢よりも遅く、平均 40 歳です。

本邦での有病者数は、10万人あたり3.42とされています。

ヨーロッパの研究では一貫して、白人の NMOSD の有病率は人口 10 万分の 1 であり、年間発生率は人口 100 万人あたり 1 人未満です。

東アジア人の間では、有病率は人口 100,000 人あたり約 3.5 と高く、黒人の有病率は人口 100,000 人あたり最大 10 である可能性があります。

NMOSD の有病率範囲は ~0.5 ~ 4/100,000 で、特定の人種グループでは最大 10/100,000 になる場合があります。それにもかかわらず、この有病率の範囲は、赤道地域での 1 ~ 2/100,000 から、カナダおよびヨーロッパ北部での 150 ~ 200/100,000 までの MS の有病率範囲に比べてかなり小さいとされています。

3 <視神経脊髄炎>の原因は?

視神経脊髄炎 (NMO; デビック症候群としても知られる) は、急性視神経炎および横断性脊髄炎の発作を特徴とする臨床症候群です。

ほとんどの患者では、NMO は、中枢神経系で最も豊富な水路タンパク質であるアクアポリン 4 (AQP4) に対する病原性血清 IgG 自己抗体によって引き起こされます。 

AQP4-IgGが陰性の患者のサブセットでは、中枢神経系ニューロンの外側ミエリン鞘の抗原であるミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質に対する病原性血清IgG抗体が存在します。

 NMO の他の原因 (腫瘍随伴性疾患や神経サルコイドーシスなど) はまれです。 

NMO は、以前は予後不良と関連付けられていました。

しかし、急性発作に対するステロイドと血漿交換による治療、および発作予防のための免疫抑制剤(特にB細胞枯渇剤)による治療は、長期の治療を大幅に改善しました。

近年、多数の無作為対照試験が完了し、最初の薬剤であるすべての治療用モノクローナル抗体が、AQP4-IgG 陽性 NMO およびその形態の障害の治療に承認されました。

炎症性損傷は、星状細胞の喪失、免疫グロブリンおよび補体タンパク質の沈着、それに続く好中球、単核食細胞および好酸球の浸潤によって特徴付けられます。

以前は、AQP4-IgG (NMO-IgG) と呼ばれる星状細胞によって発現される水チャネルタンパク質アクアポリン-4 (AQP4) に対する循環 IgG 自己抗体が NMO 患者で検出されるまで、NMO は多発性硬化症 (MS) の特異型として分類されていました。

この疾患特異的自己抗体の発見により、疾患の原因の根底にある細胞および分子メカニズムの理解が深まりました。

新たな研究からの証拠に基づいて、星状細胞の水チャネル AQP4 の自己免疫攻撃は、解剖学的に制限された炎症性脱髄障害につながります。

動物モデルと臓器培養を用いた研究は、AQP4-IgG が IgG/IgM 沈着、補体依存性星状細胞毒性、白血球浸潤、サイトカイン放出、血液脳関門の破壊を含む一連の免疫事象の原因であることを示唆しています。

オリゴデンドロサイトの死、脱髄および神経細胞死につながります。

したがって、NMO は一連の脱髄疾患に属し、特定の疾患関連抗体を特徴とする独特の自己免疫疾患を表しています 。

過去 10 年間の NMO に関する AQP4 関連の研究の急速な進歩にもかかわらず、多くの重要な問題が未解決のままです。

多発性硬化症との区別

NMO と MS は、実験室での研究、特に脳脊髄液の分析によってさらに区別できることを示唆しています。 

NMO 特異的脊髄炎は、好中球が優勢な顕著な脳脊髄液細胞増多 (>50 9 106 白血球/L) を特徴とします。

対照的に、MS の発作は通常、好中球よりもリンパ球の割合が高く、大変軽度な CSF 細胞増殖を伴います 。

NMOSD は男性よりも女性に多く(血清陽性患者では 9 ~ 10:1、血清陰性患者では 2:1)、再発疾患患者の最大 90% が女性です。 

再発の頻度は、妊娠第三期および産褥期に増加し、この変化はエストロゲンレベルの上昇による影響である可能性が最も高いとされています。

さらに、NMOSD の妊婦は、流産や子癇前症などの妊娠関連合併症の発生率が高く、NMOSD の炎症を悪化させることが知られています。

したがって、適切な予防的治療は、妊娠後期および授乳中の患者に利益をもたらす可能性があります。

臨床現場では、NMOSD の新しい診断基準を適用して、治療戦略を強化し、治療結果を改善する必要があります。

一般に、NMO と NMOSD の患者は異なる臨床行動を示すことはなく、どちらの疾患の患者も同じ治療を受ける必要があります。

適切な治療を行わないと、NMO の予後は不良です。

通常、多くの患者が失明や麻痺につながる再発コースを経験するためです。

NMO の多くの患者は数週間または数か月以内に死亡しますが、MS の患者は通常、軽度の発作を経験し、良好な回復を示します。 

(MS 患者の 15% のみが原発性進行性疾患を有する) 。

診断後すぐに早期治療を開始する必要があります。 

NMOSD の現在の治療戦略には、プラズマフェレーシス、免疫抑制 (一次治療としてアザチオプリンとリツキシマブ、二次治療としてメトトレキサート、ミコフェノール酸、モフェチル、ミトキサントロンによる) および B 細胞除去が含まれます。

さらに、最近の研究では、補体阻害、抗CD19、抗IL6受容体、高用量コルチコステロイド(急性再発用)など、有望な効果を持ついくつかの新しい治療法が提案されています。

4 <視神経脊髄炎>は遺伝する?

ブラジルの研究では、遺伝形質が確認さえれていますが、本邦での研究では確認されていません。

アジアでは、アクアポリン 4 (AQP4) 抗体が発見される前は、視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD) の多くの症例が、多発性硬化症 (MS) またはいわゆる視脊髄性多発性硬化症 (OSMS) と誤診されていました。

 AQP4 抗体の発見は、NMOSD の分野における重要なマイルストーンであり、NMOSD 症例の正しい診断と再分類、およびその後の適切な治療につながりました。

これは、MS の有病率が一般に白人集団よりもはるかに低いアジアで特に重要です。

東アジア人は、白人 (~1-1.5/100 000) や他のアジア人種グループ (オーストロネシア人: 1.2-1.5/100 000; 南アジア人: ~1/100 000; 南アジア人: ~1/100 000;アラブ人: ~1-1.5/100 000).ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質 (MOG) 抗体関連疾患 (MOGAD) には、AQP4 抗体陰性 NMOSD、視神経炎、脊髄炎、および急性播種性脳脊髄炎 (ADEM) 様症状の症例や大脳皮質脳炎などの特定の固有の表現型の症例が含まれます。 

MOGAD は、日本人、中国人、スリランカ人、インド人の間ではそれほど珍しいことではないように見えますが、アジアのさまざまな人口と地理的な場所でのデータが必要です。

アジア人と他の集団との間では、NMOSD と MOGAD の臨床的特徴にいくつかの違いがあります。

危険因子に関しては、遺伝子研究により、他の集団とは異なるアジア人の間で特定の HLA と NMOSD との関連性が確認されています。 

MS に見られる南北緯度勾配は、日本と中国の NMOSD では観察されませんでした。

季節変動と先行する感染は、さらに調査する価値のあるリスク要因の 1 つです。

アジアでの人口ベースの MOGAD 研究、およびさらなる遺伝学的および環境的研究は、この独特の神経炎症性疾患の疫学および潜在的な病原性メカニズムをさらに知らせるのに役立ちます。

5 <視神経脊髄炎>の経過は?

視神経脊髄炎 (NMO) は、以前は両側性視神経炎および横断性脊髄炎によって特徴付けられていました。

アクアポリン 4 (AQP4-IgG) に対する抗体の発見後、臨床症状がより多様になる可能性があることが認められ、NMO スペクトラム障害 (NMOSD) という用語がうまれました。 

2015 年、国際 NMO 診断は、この統一用語のみを使用することを決定しました 。 

AQP4-IgG 患者の診断には、視神経炎や急性脊髄炎を含む 6 つの主要な臨床基準の 1 つだけが必要です。 

AQP-4 IgG を持たない患者では、宇宙に散在する 2 つの主要な臨床的特徴が必要であり、そのうちの少なくとも 1 つは脊髄炎、視神経炎、または MRI によって裏付けられた領域後領域症候群でなければなりません。

AQP4-IgG 陰性 NMOSD 患者は、ミエリン オリゴデンドロ サイト糖タンパク質 (MOG-IgG) に対する抗体を持っている可能性があります。 

MOG-IgG 関連疾患 (MOGAD) は、視神経炎、横断性脊髄炎、および/または陽性の MOG-IgG と組み合わされた脳幹症候群を特徴とする別個の実体としてますます認識されています 。 

AQP4-IgG を伴う NMOSD が単相性になることはめったになく、発作はしばしば重度であり、最大 25% が他の自己免疫疾患を持っています。

インターフェロン ベータ、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブなど、多発性硬化症 (MS) に有効ないくつかの治療法は、NMOSD 患者の壊滅的な増悪を含む重篤な転帰と関連しています。

NMOSD の治療は、ケース シリーズとコンセンサス レポートに基づいています。

ごく最近、4 つの異なる分子と 3 つの経路を標的とする 5 つのモノクローナル抗体を用いた 6 つのランダム化臨床試験の結果が発表されました 。

ここでは、臨床現場で実装されようとしている既存および新興の NMOSD 治療法を確認します。

実験的治療法は最近、他の場所でレビューされました。 AQP4-IgG は胎盤に発現しており、NMOSD の妊婦は、特に未治療または不安定な場合、流産、子癇前症、子癇のリスクが高い 。

妊娠中、特に産後の再発リスクも高いとされています。

したがって、妊娠との適合性は治療の決定において重要であり、この論文で強調されます。

NMOSDの病因と創薬標的

アクアポリン 4 (AQP4) 特異的 B 細胞は成熟し、末梢で記憶細胞または AQP4-IgG 分泌細胞に分化します 。

T細胞はB細胞または樹状細胞と相互作用する可能性があり、IL-6を含む刺激により、T細胞は血液脳関門を通過できる炎症誘発性Th17細胞に分化します。

炎症状態では、抗体と補体因子の両方が血液脳関門を通過し、星状細胞末端の足の AQP4 に結合することができます 。

これにより、C1qライゲーションを介して補体が活性化され、C5aおよびC5bが形成されます。 

C5b は、膜攻撃複合体 (MAC)の一部です。 C5a は、好酸球、好中球、ナチュラル キラー (NK) 細胞、およびマクロファージ (5) を含む炎症誘発性白血球を動員し、Fc 受容体活性化による抗体依存性細胞傷害または炎症性脱顆粒が可能です 。

これらのメカニズムによって標的とされたアストロサイトは破壊され、オリゴデンドロサイトとニューロンはそれらの支持機能を失います。

 IL-6R ブロッカーであるサトラリズマブとトシリズマブ は、AQP-IgG 抗体分泌細胞 (ASC) の分化を抑制し、炎症誘発性 Th17 T 細胞と M1 マクロファージの生成を抑制して、制御性 T 細胞と M2 マクロファージを優先させます。

リツキシマブ (B1) は、CD20 を発現する細胞 (主にナイーブおよびメモリー B 細胞ですが、一部の T 細胞も) を殺傷しますが、イネビリズマブ は、一部の抗体分泌細胞を含む、CD19 を発現する B 細胞レパートリーのより広い割合を枯渇させます。

リツキシマブとイネビリズマブはどちらも、抗原提示記憶 B 細胞を枯渇させます。

エクリズマブ  は、補体成分 5 (C5) に結合することで補体カスケードをブロックし、C5b を介して MAC の生成を停止し、C5a を介して炎症誘発性細胞を誘導します。

6 <視神経脊髄炎>の治療法は?

急性期治療

イギリスの調査では、NMOSD 発作の急性治療は、高用量ステロイド (HDS) で構成されます。

通常、1 グラムのメチルプレドニゾロンを毎日 5 日間静脈内投与します。 

その後、プレドニゾロン 1 mg/kg の経口投与を数週間継続し、数か月かけて徐々に減らしていきます。 

早期治療が理想的であり、重度の神経障害がある場合、HDS から数日以内に改善が見られない場合は、血漿交換 (PLEX; 5 サイクル) を開始する必要があります。 

エスカレーション療法は、反応/寛解率を高めることが示されているため、適切な場合に提供する必要があります。

血栓予防は、特に骨髄炎の非歩行患者に推奨されます。

長期治療

イギリスの研究では、未治療の場合、NMOSD 患者の約 50% が車椅子使用者で失明してしまいます。

NMOSD で最も一般的に使用される一次免疫抑制剤 (IS) は、ミコフェノール酸モフェチル (MMF; 2 ~ 3 グラム/日) およびアザチオプリン (AZA; 2.5 ~ 3 mg/kg) です。

レトロスペクティブ データは、MMF が AZA よりも優れている可能性があることを示唆しています (再発率がそれぞれ 87.4% :72.1% 減少)。

また、MMF には精子毒性作用があることにも注意する必要があります。

経口プレドニゾロン (5–10 mg) は、MMF/AZA 単独よりも併用の方がより保護的である可能性があるため、長期にわたって投与されることが多いとされています。

(AZA では、平均細胞体積の 5 fL の上昇または軽度の絶対リンパ球数の抑制が、これの有用な指標です)。

現在英国では、B 細胞除去モノクローナル抗体であるリツキシマブ (RTX) が二次治療薬として使用されています。 

RTX は再発率を最大 88.2% 低減し、6 か月に 1 回、またはモニタリングされた B 細胞数 (CD19+ リンパ球) に従って投与されます 。

しかし他の治療パラダイムが存在します.

時折使用されるその他の IS には、トシリズマブ、メトトレキサート、シクロホスファミド、ミトキサントロン、静脈内免疫グロブリン、タクロリムス、およびシクロスポリンが含まれます。

重要なことに、MS の治療に使用される疾患修飾薬の多くは、NMOSD の無益性または増悪に関連しており、ベータインターフェロン、フィンゴリモド、およびナタリズマブなどを避ける必要があります.53–55

NMOSD の一般的な症状管理の詳細なレビューは、この記事の範囲を超えていますが、3 つの症状は特筆に値します。

横断性脊髄炎後の強直性痙攣は、低用量のカルバマゼピンで効果的に治療できることが多い. 

理想的には、薬物療法の有効性を定期的に検討する集学的アプローチが推奨されます。

NMOSD における最初の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験の予備結果が最近報告された (NCT01892345)。

完全な試験結果の公開が待たれているが、初期結果は、その費用は懸念事項ですが、NMOSDの薬。

SA237(サトラリズマブ – 抗インターロイキン-6受容体; NCT02073279およびNCT0202884)およびMEDI-551(イネビリズマブ – CD19に対するヒト化モノクローナル抗体; NCT002200770)の有効性を評価する臨床試験でも、70 ~ 90% の確率で、再発の減少させるという研究があります。

7 <視神経脊髄炎>の日常生活の注意点

最近開発された薬剤の長期的な影響はまだ確立されていません。

治療を開始するのに最適な薬はどれですか?

病気の攻撃性は薬剤選択を条件付けますか?

別の化合物よりも効果的な化合物は本当にあるのでしょうか?

治療に対する準最適反応をどのように評価するか?

これらはすべて未回答の質問です。 

MS では、これらの問題がある程度明確になりました。

望ましいことではありますが、さまざまな薬物を含む直接的な優位性研究が現在進行中です。

疾患の有病率が低く、治療を受けた患者の再発が少ないこと、および研究集団の不均一性を考慮すると、それらを完了するのは困難です。

うまくいけば、将来の多施設での実際の研究により、最良の治療レジメンとその長期的な影響に関するエビデンスに基づく高レベルの情報が得られるでしょう。

最後に、疾患活動性がない場合、長期治療を中止できますか?

これは、再発のリスクと障害の負担に対して、生涯にわたる免疫抑制治療を検討しなければならない患者にとって重大な問題です。

現在、長期予防治療の最適な期間に関するコンセンサスはなく、したがって、臨床的安定の持続期間を達成した患者における治療中止の実現可能性は、頻繁な臨床的ジレンマです。

しかし、免疫抑制療法の中止は、5年間の寛解後でもAQP4-ab陽性NMOSD患者の再発リスクを高める可能性があります。

このため、免疫寛容の誘導  は、ごく最近の概念ですが、NMOSD 患者における長期の薬物投与の必要性を回避するために検討する価値のある魅力的な新しい代替手段です。

8 <視神経脊髄炎>の最新情報

視神経脊髄炎スペクトラム障害(英語)(2022)

抗アクアポリン IgG 陽性の視神経脊髄炎スペクトラム障害を有するアジア人患者におけるエクリズマブ:無作為化第 3 相 PREVENT 試験とその非盲検拡大からのサブグループ分析(英語)(2022)

視神経脊髄炎スペクトラム障害の地域別の臨床表現型、放射線学的および検査的特徴、治療法の比較:最新情報と課題(英語)(2022)

9 参考

視神経脊髄炎のスペクトル(英語)

視神経脊髄炎スペクトラム障害の病態生理の理解における最近の進歩(英語)

視神経脊髄炎の人口統計学的および臨床的特徴:レビュー(英語)

視神経脊髄炎(英語)

視神経脊髄炎スペクトラム障害における遺伝的要因の役割に関する包括的なレビュー(PDF)(英語)

視神経脊髄炎スペクトラム障害:病態生理から治療戦略まで(英語)

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