多発性硬化症(MS)

遺伝子 ニューロン ゲノム 神経 指定難病 指定難病

1 <多発性硬化症>はどんな病気?

多発性硬化症(multiple sclerosis :MS)は最も一般的な慢性自己免疫性神経疾患です。

また、軸索切断を伴う炎症性脱髄を特徴とする中枢神経系の自己免疫介在性神経変性疾患です。  

主な病理学的特徴は軸索の保存を伴うミエリン喪失ですが、いくつかの研究では、おそらく病気の初期段階でさえ、不可逆的な軸索破壊が起こる可能性があ流ことが示唆されています。 

患者の約85%が、再発後の神経症状の回復を伴う再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を示しました。

 これらの患者の中で、多くの割合(最大80%)が、二次進行性多発性硬化症(SPMS)において、ほとんど再発とは無関係に、神経障害の二次進行を発症すると推定されています。 

患者の約15%は、疾患経過に明確な再発を示さないと言われています。

MSは多次元の不均一な疾患であり、炎症性または脱髄性病変が中枢神経系(CNS)のすべての局在に影響を与える可能性があるため、すべてのMSサブタイプによって様々な臨床的な症状を示します。

 MSは慢性疾患でもあり、治療法や根治的治療法はこれまで承認されていませんが、近年、疾患管理における新しい治療法が登場しています。

2 <多発性硬化症>の人はどれくらい?

米国では推定90万人とされています。

本邦では、各地での疫学調査や2017年全国臨床疫学調査などによれば、10万人当たり14~18人程度と推定され、約17,600人の患者がいると推定されています。

世界中の多発性硬化症の有病率は、10万人あたり5から300の範囲であり、高緯度で増加します。 

全体的な平均余命は一般健常人よりも短く(75.9歳〜83.4歳)、MSはより一般的に女性に多い疾患であることが考えられています(女性と男性での性別分布はほぼ3:1)。 

3 <多発性硬化症>の原因は?

多発性硬化症(MS)は世界中で約250万人が罹患している中枢神経系(CNS)の病気です。

この疾患の形態学的相関は、脱髄、炎症、神経膠症、および軸索損傷を特徴とする脳および脊髄の複数の病変であると言われています。

 MS患者の永続的な神経学的欠損の根本的な原因は軸索の喪失です。

脱髄した軸索は、ミエリン鞘および希突起膠細胞による栄養サポートの欠如、ならびに免疫介在性攻撃に対する脆弱性の増加により、損傷を受けやすいと言われています。

再ミエリン化が起こりますが、特に慢性病変では、病変の境界にある小さな縁に限定されることがよくあります。

現在の治療戦略は、抗炎症薬または免疫調節薬に基づいており、進行性疾患の段階に影響を与えたり予防したりする治療戦略はまだ存在しませんが、新たに発生する病変の数を減らす治療があります。

また、髄鞘に傷害を与える原因として、ミトコンドリアの機能障害が原因であると言われています。

ミトコンドリアの機能障害によって、ニューロンと軸索が変性してしまうことが考えてられています。

慢性的に脱髄した軸索の変性は、多発性硬化症(MS)患者の不可逆的な神経障害の主な原因です。

神経保護療法の開発には、ニューロンと軸索が変性する分子メカニズムの解明が必要不可欠です。

多発性硬化症の原因は、1世紀以上研究が続けられていますが、不明のままです。 

しかし、ウイルス感染が病気の病因において重要であるかもしれないことをが原因の一つとして考えており、病気の感受性に対する遺伝的影響と考えられています。

4 <多発性硬化症>は遺伝する?

多発性硬化症(MS)は、遺伝形式が不明な神経変性疾患です。

 MS患者の細胞内のミトコンドリアの機能不全は、それがミトコンドリア障害である可能性があることを示唆しています。 

ミトコンドリアへのリンクはまた、遺伝パターンの可能性を明らかにします:MSはミトコンドリアDNA(mtDNA)を介して、または母性的に受け継がれる可能性があります。 

この病気は多因子性ですが、MSに対する感受性の遺伝的素因につながる可能性のある多くの遺伝子変異が存在することが研究によって示されています。 

細胞レベルでは、ミトコンドリア機能障害は、レーバー遺伝性視神経症など、mtDNAを介して受け継がれる他の疾患の機能障害に似ています。 

この証拠は、MSがミトコンドリア病であり、母性遺伝である可能性が非常に高いことを示唆しています。 

現在、研究者は多発性硬化症患者のためのミトコンドリアベースの治療法の開発を模索しています。

5 <多発性硬化症>の経過は?

多発性硬化症(MS)は通常、若年成人(平均発症年齢、20〜30歳)に発症し、身体障害、認知障害、および生活の質の低下につながる可能性があります。

MSが疑われる兆候として、片側性視神経炎、部分的脊髄炎、感覚障害、または核間性眼筋麻痺などの脳幹症候群を数日にわたって発症する20〜30歳の若年成人に多いとされています。

臨床経過は、他の疾患と同じく、あらゆる疾患の変化と同じく、治療の過程によって変化します。

6 <多発性硬化症>の治療法は?

多発性硬化症(MS)の治療管理は、特定の疾患修飾療法(DMT)の開発により、近年劇的に進化しました。

現在、再発型の多発性硬化症に対して部分的に有効な治療法がいくつかあります。

神経機能障害の最初の段階は、臨床的に孤立した症候群(CIS)と呼ばれます。

これらの患者のほとんどはその後数年でMSを発症するため、その識別は重要です。 

MS患者の約85〜90%は再発寛解型(RRMS)で始まり、そのかなりの割合が発症から10〜15年後に二次進行型(SPMS)に発展します。

残りの10〜15%の患者は、発症から持続的な障害の進行を伴う一次進行型(PPMS)を持っています。

少数の患者は進行性-再発性多発性硬化症(PRMS)を患っています。

特定の薬剤がMSの進行を阻止し、MRIの再発数と病変負荷を軽減できることが示されています。

軸索損傷は疾患の初期段階に存在し、炎症と密接に関連していると考えられています。

この軸索損傷は、残存障害の病理学的基質となるでしょう。

したがって、治療の早期開始は残存障害を回避する可能性を高めると言われてきました。

本邦では、再発型の患者を第一選択薬として治療するためにインターフェロン-βが使用されています。

また、フィンゴリモドが二次治療薬として承認されています。

経口剤であるクラドリビンは、第III相試験であるCLARITY試験で再発率、進行、およびMRI測定にプラスの効果を示していますが、本邦では承認されていません。

これは、クラドリビンはデアミナーゼ耐性のデオキシアデノシン類似体であり、休止リンパ球と分裂リンパ球の両方に優先的に影響を及ぼし、長期にわたる重度のリンパ球減少症を引き起こし、子宮頸癌、転移性膵臓癌、卵巣癌、皮膚黒色腫といった発癌性を持つためです。

多発性硬化症の二次治療

MSでは、一次治療の失敗または不耐性が観察された場合、二次治療薬が使用されます

ミトキサントロン

ミトキサントロン(ノバントロン)のプラセボに対する有効性が実証された結果、この薬剤は、一次治療薬による治療に反応しない患者において、RRMSの二次治療として最初に承認されました。

ミトキサントロンは心臓毒性があり、少なくとも50%の左心室駆出率で投与する必要があり、その使用には、治療前および治療中の左心室機能の超音波または同位体制御が必要です。

ミトキサントロンの他の主要なリスクは急性白血病の発症です。

これは、血液分析を治療中および完了後数年間実施する必要があることを意味します。

さらに、総累積投与量は140 mg/m2を超えてはなりません。

ナタリズマブ

ナタリズマブ(Tysabri)は、MSの治療に承認された唯一のモノクローナル抗体です。

白血球インテグリンa4をブロックすることで機能し、血液脳関門から中枢神経系へのリンパ球と単球の移動を制限します。

 しかし、ナタリズマブは進行性多巣性白質脳症(PML)の孤立した症例が発生する危険があることから、一次治療薬に反応しない患者の治療として、または攻撃的なRRMSの患者の第一選択としてのみナタリズマブの承認します。

フィンゴリモド

上記のように、フィンゴリモドは再発率を低下させ、障害の進行までの時間を短縮し、MRI関連の対策に大きな効果を示しています。

しかし、これらの二次治療薬は、より効果的ですが、より毒性があります。

治療のエスカレーションに関する決定は、不可逆的な神経障害を防ぐために、治療の失敗が検出された直後に行う必要があります。

ただし、初期段階でより積極的な治療を使用すると、MSなどの慢性疾患の治療選択肢が早期に枯渇する可能性があります。

上記のように、最適に制御されていないMSは、現在進行中の治療にもかかわらず、容認できないほど高いレベルのMS疾患活動性として定義され得、これは、治療の管理における変化を示し得る。

最適ではない反応の定義は、病気が進行するにつれて変化する可能性があり、他の要因の影響を受けることを覚えておく必要があります。

最適な治療目標は、疾患の活動と進行を安定化または遅らせることです。

これらの作用メカニズム、悪影響および安全性プロファイル、ならびにそれらのそれぞれの臨床経験は、薬物間で大幅に異なり、疾患の過程におけるそれらの特定の用途は、まだ完全に標準化および理解されていません。 PPMSとSPMSの場合、最初の治療オプションが承認されたのはここ数年です。

最適な治療目標は、疾患の活動と進行を安定化または遅らせることです。

そして、できるだけ早期に治療を開始する必要があります。

DMTの良好な開始は、すでに疾患のこの段階にあるこれらの薬剤の利点の十分な臨床的証拠があるため、長期的にプラスの結果をもたらすことをすでに示しています。 

MS診断では、異なるインターフェロンを使用した場合、2年後に最大35%〜50%、3年後に44%減少し、酢酸グラチラマーとプラセボを比較したPreCISe研究では最大45%減少しました。

これらのDMTによる治療の初期の患者は、新しいまたは拡大したMRI病変の検出の減少も反映していました。

ヨーロッパでは、さまざまなインターフェロンと酢酸グラチラマーがこの適応症に利用できます。

したがって、この場合、DMTの使用はすでに早い段階で推奨されているはずです。

RIS患者の治療的アプローチの場合、早期開始の決定はより議論の余地があります。

これらの患者におけるDMTの明確な兆候を裏付けるデータは現在不足していますが、いくつかの試験が開発中です(テリフルノミド、フマル酸ジメチル、さらにはバチルスカルメットゲランを含む)。

米国での2014年のコンセンサスとして、継続的なモニタリングと臨床的および放射線学的フォローアップが反映されています。 

初期の病期では、MSに焦点を当てた毎年のMRIの目標は、早期の潜在的な診断と最終的にはDMTの変化に向けて努力することです。

正確な周波数、そして最終的には脊髄イメージングの使用を個別に検討する必要があります。

7 <多発性硬化症>の日常生活の注意点

多発性硬化症の発症は通常、若い成人に多いと言われています。

個人的、家族的、専門的な計画は、病気の経過に適応しなければなりません。

多発性硬化症の主な合併症である社会的孤独を防ぐために、この適応された日常生活は可能な限り正常でなければなりません。

最近、多発性硬化症で日常生活の3つの頻繁な状況が研究されています。

妊娠は許可されています。

妊娠中の再発率は劇的に減少しますが、出産後は明らかに増加します。

妊娠は障害に影響を与えません。多数の患者を対象とした研究(特にB型肝炎ワクチン接種)によると、ワクチン接種は多発性硬化症の発症または悪化を助長しません。

ストレスは多発性硬化症の発症または再発を引き起こすことができません。

ストレスは再発を防ぐことさえできます。

多発性硬化症の日常生活は、患者の疎外にさらされるような特別な予防策を講じる必要はありません。

理想的な期間で言えば、多発性硬化症と診断された患者は診断後3週間後にDMTを開始することが望ましいと言えます。

さらに、DMTで早期に治療された患者ではより良い長期転帰が説明されています。

最初のMS後診断では、特定の診断によって患者による疾患アプローチと治療法の決定が変わる可能性があるため、臨床シナリオがわずかに異なる場合があり、他のDMTが利用できる場合があります。

これは、再発患者だけでなく、活動性進行性MSにおいても、疾患経過の前向きな変化の機会の窓を表しています。 

スウェーデンの分析では、SPMS診断の時間に対する治療効果を示唆しました(ハザード比(HR)は男性で0.32、女性で0.53)。

イタリアのコホート研究は、より最近のMS診断の患者がおそらく90年代に診断を受けた患者と比較して、今世紀のDMTの使用がより標準化されたため、EDSSスコア6.0を達成するまでの時間が長くなりました。

同様に、患者はより低い確率で二次進行を発症するようです。

現在の時代では、追跡期間の中央値はほぼ17年で18.1%に過ぎません。

疾患発症の最初の5年間にDMTを開始した患者は、リスクが33%低いため、タイミングが重要な要因のようです。 

したがって、これらの初期の病期は、治療の最初の年のフォローアップMRI評価における再発再発または新しいMS病変が治療失敗のリスクの増加を予測する可能性があるため、DMTの最適化にとっても重要です。 

活動的な炎症状態を認識し、免疫療法を可能な限り調整する必要があります。

8 <多発性硬化症>の最新情報

多発性硬化症におけるCNS病態生理学を標的とする新たな治療法(Nature)(英語)

進行性多発性硬化症における初期の神経変性経路の同定(Nature)(英語)

縦断的分析により、多発性硬化症に関連するエプスタインバーウイルスの高い有病率が明らかになりました(Science)(英語)

9 参考

戦略的な治療アプローチの必要性: 多発性硬化症の抑制

多発性硬化症: 現在の治療アルゴリズム

European Charcot Foundation Lecture: 多発性硬化症とジェンダーの自然史

多発性硬化症-病気の進行の原因としての髄鞘再形成の失敗

多発性硬化症患者の軸索変性の原因としてのミトコンドリア機能障害

ミトコンドリア病に関連した多発性硬化症の遺伝

日常生活活動と多発性硬化症

タイトルとURLをコピーしました