重症筋無力症

1 <重症筋無力症>はどんな病気?

重症筋無力症(myasthenia gravis:MG)は神経筋接合部での神経筋伝達に対する抗体介在性の干渉を特徴とするまれな自己免疫疾患です。

症状として筋力低下と倦怠感を特徴とされます。

抗アセチルコリン受容体抗体や抗 ムスカリン(MuSK) 抗体が病因と深く関わり, その他にも抗横紋筋抗体などの関連自己抗体が近年報告されています。 

発症年齢は幼児期と高齢者に 2 峰性に頻度が高いとされていますが,、高齢発症の重症筋無力症患者が最近は増加傾向にあります。

 高齢発症者では抗アセチルコリン受容体抗体や抗横紋筋抗体の陽性率が高いことなどから, 若年発症者とは病態が異なるとの示唆もあります。

重症筋無力症 (myasthenia gravis, MG) は自己抗体の種類によって、

1) アセチルコリン受容体 (acetylcholine receptor, AChR) 抗体陽性 MG, 

2) 筋特異的受容体型チロシンキナーゼ (muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK) 抗体陽性 MG

3) 前記の抗体が検出されない double seronegative MG に分類されます。

本邦では, MG 全体の約 80~ 85% が抗 AChR 抗体陽性で, 残りの 5~ 10% で抗 MuSK 抗体が検出されまます。

2 <重症筋無力症>の人はどれくらい?

有病率は10,000人あたり約1〜2人と推定されています。

しかし、報告された発生率は、診断技術の改善と病気の認識の高まりもあって、増加しています。

2012年時点では約1万9670人とされていますが近年の大幅な医学会の進歩により、これまで誤診とされていた方の分も含めて多くなっていると考えられます。

3 <重症筋無力症>の原因は?

重症筋無力症(MG)は、神経筋接合部(NMJ)でのシグナル伝達に関与するタンパク質への自己抗体の結合に起因する、神経筋伝達の失敗によって引き起こされる自己免疫症候群です。

これらのタンパク質には、ニコチン性AChR、またはまれにAChRクラスタリングに関与する筋肉特異的チロシンキナーゼ(MuSK)が含まれます。

 自己寛容を維持し、抗AChR Ab合成、AChRクラスタリング、およびAChR機能を調節するメカニズム、およびAb結合時に神経筋伝達障害を引き起こすメカニズムについては多くのことが知られています。 

この考えから、改善された診断方法の開発と特定の免疫抑制または免疫調節治療の設計につながりました。

また、後天性重症筋無力症(MG)はまれな疾患です(100万人あたり200〜400例、参考文献1)。 

その症状は、影響を受けた筋肉の使用後に悪化する特徴的な筋力低下によって引き起こされます。 

患者の約3分の2で、外眼筋(EOM:Extraocular  Muscles)が初期症状を示します。

 症状は通常、他の球麻痺筋と四肢筋に進行し、全身性MG(gMG)を引き起こします。

MG患者の約10%では、症状はEOMに限定されたままであり、この状態は眼性MG(oMG)と呼ばれます。

4 <重症筋無力症>は遺伝する?

基本的には遺伝しません。

フィンランドにおける研究でも、常染色体性でも性連鎖性でも、優性または劣性でも、MGにおける他の均一な遺伝形式も確認できませんでした。

 MGに対するいくつかの遺伝的素因が存在するようですが、それは全体として自己免疫に共通している可能性があります。

5 <重症筋無力症>の経過は?

発生率の二峰性のピークがあり、最初のピークは30歳台で、2番目のピークは60歳台です。 

おそらく過去の罹患人口では過小診断されています。

 重症筋無力症の病因、免疫学、および分子生物学に関する私たちの理解は、過去30年間で大幅に向上しました。 

現在の検査で重症筋無力症の診断を確立することはほとんどの場合可能です。 

現代の治療の非常に多くが成功しており、治療された重症筋無力症の死亡率は実質的にゼロです。 

6 <重症筋無力症>の治療法は?

重症筋無力症の至適治療に関して基準になるエビデンスはいまだありませんが、 抗コリンエステラーゼ阻害薬に比べて、この 20 年間は副腎皮質ステロイド薬や、免疫抑制剤、胸腺摘出などの免疫治療の比率が増加しています。

治療副作用等の有害事象コメント
一次治療
ピリドスチグミン吐き気、嘔吐、軟便、下痢投与量を調整するために時間をかけることができます。 現在の投薬では、コリン作動性クリーゼは稀です。
プレドニゾン高血圧、高血糖、体液貯留、体重増加、骨密度低下、神経精神医学高用量での早期の悪化に注意してください。 患者の半数にも見られます。 朝の単回投与; 長期暴露を最小限に抑える。
胸腺摘出術※1
二次治療
アザチオプリンインフルエンザ様疾患、吐き気、嘔吐、肝毒性; 白血球減少症アロプリノールとの主要な薬物相互作用; 妊娠中の胎児のリスクの程度が不確。よって妊婦は要相談。
シクロスポリン高血圧、感染症、肝毒性、腎毒性、多毛症、振戦、歯肉増殖症、新生物異なる製剤/ブランドは生物学的に同等ではないため、混合しないでください。 トラフレベルの目標100〜150 ng / mL; 薬の相互作用に注意してください。
静脈内免疫グロブリン頭痛、蕁麻疹、腎毒性、血栓最近の血栓性イベントの患者には避けてください。 頭痛予防のためにAPAP1000mgPOで前処理することができます。 蕁麻疹予防のためのジフェンヒドラミン25mgPO
三次治療
メトトレキサート肝毒性、肺線維症、感染症、新生物累積投与量2gでの肝生検を検討する。
ミコフェノール酸モフェチル下痢、吐き気、嘔吐、白血球減少症催奇形性を含む胎児への危害のリスク。よって妊婦は要相談。
血漿交換低血圧、低カルシウム血症、発熱、じんましん、感染症、気胸、肺塞栓症可能な場合は静脈アクセスが望ましい。 まれではありませんが、軽度の合併症です。
四次治療
リツキシマブ頭痛、吐き気、悪寒、低血圧; 貧血、白血球減少症、血小板減少症頭痛予防のためにアセトアミノフェン1000mgPOで前処理することができます。 掻痒予防のためのジフェンヒドラミン25mgPO
五次治療
エクリズマブ軽度の注入関連の有害事象; 生命を脅かす致命的な髄膜炎菌感染症が発生しました。治療を開始する前に髄膜炎菌ワクチンを接種する必要があります。 頭痛とそう痒症の予防のためにAPAP1000mgPOとジフェンヒドラミン25mgPOで前処理することができます
シクロホスファミド骨髄抑制、感染症、出血性膀胱炎、不妊症、新生物、脱毛症、催奇形性、悪心IVを水和する必要があります。 制吐剤を投与し、出血性膀胱炎の膀胱予防を検討する必要があります
※1, 最初のランダム化試験では、新たに診断された胸腺摘出術および免疫抑制のない一般化されたMG患者が、プラセボに対してシクロスポリン6 mg / kg/dで治療されました。シクロスポリンレベルをモニターし、トラフレベルを400~600 ng / mLに維持し、クレアチニンを2.0 mg/dL以下に維持するように用量を調整しました。 6か月の時点で、シクロスポリン群はプラセボ群と比較してQMGスコアが低く、12か月後も持続し、統計的に有意なままでした47。胸腺切除の有無にかかわらず、また事前の免疫抑制療法の程度を変えて、1日おきにmgのプレドニゾンを5mg / kg / dのシクロスポリン対プラセボで治療し、シクロスポリンの用量を300~500ng/mLのトラフレベルに維持するように調整したクレアチニンは2.0mg/dL以下である48。6か月後の研究の結果、シクロスポリン群はQMGスコアが低く、AChR抗体レベルが大幅に低下し、プレドニゾンの投与量は少なかったが、これは低かった。用量は統計的に有意ではありませんでした。研究の18か月の非盲検延長では、シクロスポリンのステロイド節約効果が増加したようでした。

以前は死亡率が非常に高かったため、MGという名前になりましたが、MGの現在の死亡率は100万人年あたり0.06〜0.89と報告されています※2。

死亡率が低下する主な理由は、集中呼吸ケアの改善と免疫抑制治療の導入です。

※2, イギリスでの研究

7 <重症筋無力症>の日常生活の注意点

ドイツの研究では、ステップワイズ線形回帰分析により、生活の質(QOL)の決定要因が病気の安定性、障害、精神状態、併存疾患であることが明らかになりました。

これらのことから、私たちがMGとの日常生活で最も憂慮すべき点は精神状態であることがわかります。

8 <重症筋無力症>の最新情報

【症例報告】びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者における重症筋無力症関連子宮頸部胸腺腫の併発(英語)(2022/01 )

9 参考

重症筋無力症に関する最新情報(英語)(2004)

重症筋無力症の遺伝的側面(英語)(1977)

重症筋無力症:過去、現在、そして未来(英語)(2006)

重症筋無力症の治療(英語)(2019)

ドイツの重症筋無力症患者の生活の質と生活環境(英語)(2010)

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