先天性筋無力症候群(CMS)

1 <先天性筋無力症>はどんな病気?

先天性筋無力症候群(CMS:Congenital myasthenic syndromes)は、神経筋接合部(NMJ)に発現する遺伝子の先天的な遺伝子変異によってNMJ信号の伝達が障害される疾患群です。

CMSは、神経筋接合部の先天的分子欠損により全身の筋力低下、疲れやすいなどの症状を呈し、生後1年以内に発症することが多い、稀な疾患です。

多くは近位筋優位の筋力低下に加えて外眼筋障害、眼瞼下垂を呈し、自己免疫性の重症筋無力症や先天性ミオパチーと似た臨床像を呈しますが、軽度の筋力低下のみを呈し、眼瞼下垂を欠く例や、成人発症例があるなどの理由から診断に長期間を要する例が少なくありません。

2 <先天性筋無力症>の人はどれくらい?

先天性筋無力症候群(CMS)の本邦での罹患者数は100人程度とれてています。

しかし日本では、さらに多くのCMS症例が未診断のままであると想定しています。

ほとんどのCMS患者は西部および中東諸国で報告されています。

3 <先天性筋無力症>の原因は?

先天性筋無力症候群(CMS:Congenital myasthenic syndromes)は、単一または複数のタンパク質の欠陥に起因する、運動終板での異常な信号伝達に関連する多様な遺伝性疾患です。

複数の終板タンパク質は、タンパク質のグリコシル化に必要な単一酵素の変異の影響を受け、PREPLの削除は、アダプタータンパク質1を活性化することによってその効果を発揮します。

神経筋伝達も一部の先天性ミオパチー(指定難病:111)で損なわれます。

 CMSの研究は、EP関連タンパク質をコードする遺伝子の配列が決定され、サンガー法の出現によりさらに推進力を加速させました。

過去3年間で、全エクソームシーケンシングにより、研究が加速して新規CMSの発見が容易になり、今では20以上のCMS疾患遺伝子が同定されています。

CMSの分類

 当初、CMSは、変異タンパク質の位置に従って、シナプス前、シナプス基底膜関連、およびシナプス後として分類されました。

 現在の分類では、異常なタンパク質が任意のEP部位にあるタンパク質のグリコシル化の欠陥によって引き起こされるCMSを考慮し、EPの開発と維持の欠陥によって引き起こされるCMSに別のグループを割り当てています。

同定された疾患タンパク質は、SNAP25B、シナプトタグミン2、Munc13-1、シナプトブレビン-1、GFPT1、DPAGT1、ALG2、ALG14、アグリン、GMPPB、LRP4、ミオシン9A、コラーゲン13A1、ミトコンドリアクエン酸担体、PREPL、LAMA5、小胞AChです。 

まとめエクソームシーケンスは、新しいCMSを識別するための強力なツールを提供しました。 

疾患遺伝子を特定することは、最適な治療法を決定するために不可欠です。 CMSの展望はまだ続いています。

4 <先天性筋無力症>は遺伝する?

一概には言えません。

5 <先天性筋無力症>の経過は?

CMSの一部の患者は出生時または直後に兆候を示しますが、他の患者、特に軽度の症状を示す患者は、青年期または成人期まで診断されません。

診断されてからは既存の薬物による薬物療法が主となります。

成長段階によって投与量を調整していく必要があります。

6 <先天性筋無力症>の治療法は?

ほとんどのCMSは治療可能です。

最終的な結果は、CMSが疾患の標的と分子メカニズムの多様性によって引き起こされたことを示しており、これらが一緒になって個別の治療法を導きました。

現在利用可能な治療法

CMSの現在の治療法には、コリン作動薬、すなわちピリドスチグミンと3,4-ジアミノピリジン(3,4-DAP)、AChRイオンチャネルの長寿命のオープンチャネル遮断薬、およびアドレナリン作動薬の薬物治療が主となっています。

ピリドスチグミンは、シナプス基底膜のAChEを阻害することによって作用し、単一の量子によって活性化されるAChRの数を増やします。 

3,4-ジアミノピリジン(3,4-DAP)は、神経インパルスによって放出されるACh量子の数を増加させます。

単独で、そして特に組み合わせて、それらはEP電位の振幅を増加させ、それによって神経筋伝達の安全域を増加させます。

したがって、それらは、EPAChR欠損症の患者、およびAChに対するシナプス応答の低下とシナプス電流の異常に速い減衰によって伝達の安全マージンが損なわれる高速チャネル症候群においても有益です。

フルオキセチンとキニジンは、スローチャネル症候群の治療に使用されるAChRの長寿命のオープンチャネルブロッカーです。

延長されたシナプス電流の持続時間を短縮することにより、それらは、刺激の生理学的速度でのAChRの脱分極ブロックおよび脱感作を防ぎ、接合部のひだの変性を引き起こし、EP形状を変えるシナプス後領域のカチオン性過負荷を軽減します。

アドレナリン作動性アゴニストであるアルブテロールとエフェドリンは、AChE、Dok-7、およびラミニン-β2のColQ成分の変異によって引き起こされるCMS、およびAChRの低発現変異を有する一部の患者で有効であることが経験的に見出されました。

これらの薬剤が神経筋伝達を改善するメカニズムは解明されていません。

最後に、あるタイプのCMSに利益をもたらす要因は、別のタイプでは効果がないか、有害である可能性があるかに注意することが重要です。

たとえば、AChRに低発現または高速チャネル変異を有する患者はコリン作動性アゴニストによって改善されますが、AChRに低速チャネル変異を有する患者はこれらの薬剤によって悪化します。

 Dok-7に変異がある患者は、コリン作動薬によって急速に悪化しますが、アドレナリン作動薬によって改善されます。

したがって、遺伝子診断により治療法を正しく選択させることが不可欠です。

最後に、コリン作動薬のピリドスチグミンと3,4-DAPは、薬剤が吸収されるとすぐにその効果を発揮しますが、アドレナリン作動薬とAChRチャネル遮断薬は、数日、数週間、または数か月にわたってゆっくりと作用します。

ただし、重要なことに、ある症候群で有益な薬の中には、別の症候群で有害なものもあります。

候補遺伝子アプローチの力にもかかわらず、一部のCMSでは、疾患遺伝子はとらえどころのないままです。

これらのCMSの場合、過去3年間に利用可能な全エクソームシーケンシングは、タンパク質のグリコシル化を維持する遺伝子の予想外の欠陥を発見するための土台であることが証明されました。 

複数の家族、特にトリオを分析すると、このアプローチの力が強化され、表現型の手がかりによって結果の解釈が大幅に容易になります。 

全エクソームシーケンシングは大規模な重複または欠失を特定できませんが、これらはマイクロアレイベースの比較遺伝子ハイブリダイゼーションによって検出できるようになりました。 

別の将来のアプローチは、これまでに同定されたCMS疾患遺伝子の変異を検出するように設計されたカスタムメイドのマイクロアレイの使用です。 

この方法の欠点は、新たに出現したCMS疾患遺伝子を特定できないことです。 ただし、多くの患者では、より高価な全エクソームシーケンスの必要性がなくなります。

より多くのCMS疾患遺伝子が発見される可能性が高いですが、個々の突然変異に関連する病原性の実証は依然として必要です。 

これは、野生型と変異型の遺伝子産物の遺伝子発現と機能比較のための実証済みの真の方法を利用します。 

異常な遺伝子産物の背後にある分子メカニズムの知識を備えた臨床医は、CMSの各形態の合理的で個別化された治療を促進するのに有利な立場にあります。

7 <先天性筋無力症>の日常生活の注意点

CMSの方は症状を悪化させる薬剤があることを知っておく必要があります。

使用を避ける薬剤として、神経筋伝達に影響を及ぼす、シプロフロキサシン、クロロキン、プロカイン、リチウム、フェニトイン、ベータブロッカー、プロカインアミド、キニジンがあります。

8 <先天性筋無力症>の最新情報

先天性筋無力症候群:臨床的特徴と分子診断との相関(2022)(英語)

CHRNE変異によるアセチルコリン受容体欠損症関連先天性筋無力症候群におけるサルブタモール単剤療法(2022)(英語)

先天性筋無力症候群の患者の妊娠転帰(2022)(英語)

9 参考

医学の歩み~先天性筋無力症候群~

先天性筋無力症候群

本邦における先天性筋無力症候群の臨床的特徴

先天性筋無力症候群

日本の先天性筋無力症候群:筋肉ニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットの民族的にユニークな突然変異

先天性筋無力症候群:病因、診断、および治療

2018年版先天性筋無力症候群

先天性筋無力症候群:過去10年間の進展

先天性筋無力症候群

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