肺動脈性肺高血圧症(PAH)

特発性間質性肺炎 肺動脈性肺高血圧症 指定難病
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目次

＜肺動脈性肺高血圧症＞はどんな病気？

🔹 定義

  • ＜肺動脈性肺高血圧症＞は 肺動脈に異常な高い血圧がかかる病気。
  • 特に「肺動脈の血管壁が厚くなったり、硬くなったり、狭くなったり」することで血流が阻害され、肺動脈圧が上昇する。
  • 右心室に負担がかかり、進行すると 右心不全 に至る。

🔹 診断基準（最新：2022 ESC/ERS）

  • 右心カテーテル検査で：
    • 平均肺動脈圧（mPAP） ≥ 20 mmHg
    • 肺動脈楔入圧（PAWP） ≤ 15 mmHg
    • 肺血管抵抗（PVR） > 2 Wood単位

🔹 主な症状

  • 労作時の息切れ、疲労感
  • 動悸、胸痛、失神
  • 下肢浮腫（右心不全による）
  • 進行すると日常生活に支障をきたす

🔹 分類（原因別）

肺高血圧症は大きく5群に分けられますが、PAHはそのうちの「グループ1」。
原因として：

  • 特発性（Idiopathic PAH）
  • 遺伝性（BMPR2遺伝子変異など）
  • 薬剤・毒物（食欲抑制薬など）
  • 膠原病関連（全身性強皮症など）
  • HIV感染、門脈圧亢進、先天性心疾患 など

🔹 病態

  1. 血管リモデリング
    • 肺動脈の内皮細胞・平滑筋細胞が異常に増殖 → 血管が狭窄。
  2. 血管収縮
    • 内皮由来の一酸化窒素（NO）やプロスタサイクリンの減少、エンドセリン-1の増加 → 血管が収縮。
  3. 血栓形成
    • 肺動脈内に小さな血栓ができ、血流をさらに阻害。

🔹 経過

  • 初期は無症状〜軽い息切れ。
  • 進行すると 右心不全（浮腫・腹水・チアノーゼ） を起こし、放置すれば致死的。
  • 適切に治療すれば、以前より長期生存が可能になっている。

✅ まとめ

  • ＜肺動脈性肺高血圧症（PAH）＞は、肺動脈が狭く硬くなることで血圧が上がり、右心不全を起こす進行性の病気。
  • 主症状は 労作時息切れ・疲労・失神。
  • 原因は特発性から膠原病、遺伝性までさまざま。
  • 診断は 右心カテーテル検査 が必須。
  • 放置すると重篤だが、近年は治療薬の進歩で予後が改善している。

＜肺動脈性肺高血圧症＞の人はどれくらい？

🔹 世界での頻度

  • まれな疾患（希少疾患） に分類される。
  • 発症率（年間新規発症）：100万人あたり 1〜2人程度。
  • 有病率（現在生きている患者数）：100万人あたり 15〜50人程度 と報告。
  • 女性に多く、特に 20〜40歳代の女性 に発症しやすい。

🔹 日本での頻度

  • 厚生労働省の「難病情報センター」によると、
    • 指定難病 に登録されている。
    • 日本での推定患者数は 数千人規模（約3000〜4000人程度）。
  • 男女比は 女性が男性の約2倍。

🔹 臨床的特徴

  • PAH全体の中で最も多いのは 特発性PAH と 膠原病関連PAH（特に全身性強皮症）。
  • 日本では先天性心疾患に伴うPAHも比較的多い。

🔹 予後の改善

  • 1980年代までは平均生存期間が 約2〜3年 と非常に不良だった。
  • 近年は治療薬（エンドセリン受容体拮抗薬、PDE5阻害薬、プロスタサイクリン製剤など）の登場で、
    • 5年生存率は70〜80％程度 にまで改善している。

✅ まとめ

  • ＜肺動脈性肺高血圧症（PAH）＞は 100万人あたり15〜50人程度の希少疾患。
  • 日本の患者数は 推定3000〜4000人。
  • 若年〜中年女性に多く、膠原病や先天性心疾患に合併することも多い。
  • 治療薬の進歩で、以前に比べて生存率は大幅に改善している。

＜肺動脈性肺高血圧症＞の原因は？

🔹 基本的な仕組み

PAHは「肺動脈の血管壁が異常に厚く・硬くなり、狭くなる」ことで血流が悪くなり、肺動脈の圧力が上昇する病気です。
その背景には 血管収縮・血管壁リモデリング・血栓形成 が関わっています。

🔹 原因分類（WHO分類グループ1）

PAHは以下の原因で発症します。

1. 特発性（Idiopathic PAH）

  • 原因が特定できないもの。
  • 全PAHの半数以上を占める。

2. 遺伝性（Heritable PAH）

  • 遺伝子変異が関与。特に：
    • BMPR2（骨形成因子受容体2）遺伝子変異：最も多い。
    • ALK1, ENG, SMAD9 なども報告。
  • 家族内発症がある場合がある。

3. 薬剤・毒物関連

  • 一部の 食欲抑制薬（フェンフルラミンなど）、覚醒剤、抗がん剤などで発症リスクが高まる。

4. 膠原病関連

  • 特に 全身性強皮症（SSc） に多い。
  • ループス（SLE）、混合性結合組織病（MCTD）、皮膚筋炎などでも合併。

5. HIV感染

  • HIV陽性者に合併することがある。

6. 門脈圧亢進症（肝硬変など）

  • 肝疾患に伴い発症する「門脈肺高血圧症（Portopulmonary hypertension）」。

7. 先天性心疾患

  • 心房中隔欠損、心室中隔欠損、動脈管開存などで長期間肺血流が増加 → 肺動脈が障害されPAHへ進展。

8. その他

  • 遺伝子素因 × 環境因子（感染や炎症など）が組み合わさって発症するケースもある。

🔹 まとめ

  • ＜肺動脈性肺高血圧症＞の原因は 特発性・遺伝性・薬剤/毒物・膠原病・HIV・肝硬変・先天性心疾患 など多岐にわたる。
  • 特に BMPR2遺伝子変異、膠原病（強皮症）、薬剤曝露 が重要。
  • 多因子性であり、「遺伝＋環境＋免疫異常」が重なって発症する病態と理解されています。

＜肺動脈性肺高血圧症＞は遺伝する？

🔹 基本的な考え方

  • PAHのほとんどは遺伝性ではない（多くは特発性）。
  • ただし一部に 遺伝性PAH（Heritable PAH） が存在する。

🔹 遺伝性PAH（Heritable PAH）

  • 全体の 約10〜20％ が遺伝性。
  • 特に関与する遺伝子：
    • BMPR2（Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2）
      • 遺伝性PAH患者の約70〜80％に変異。
      • ただし変異を持っていても必ず発症するわけではなく、浸透率は20％前後（つまり保因者の多くは発症しない）。
    • ALK1（ACVRL1）、ENG（両者は遺伝性出血性毛細血管拡張症とも関連）
    • SMAD9, CAV1, KCNK3, EIF2AK4 などの遺伝子変異も報告。
  • 常染色体優性遺伝が多いが、浸透率が低いため「家族歴が飛び石状」に現れることがある。

🔹 家族性 vs 散発性

  • 家族性PAH：複数の家族に患者がいる場合。BMPR2変異が最多。
  • 散発性PAH（特発性）：遺伝子変異がなく発症。

🔹 遺伝子検査の位置づけ

  • 欧米ではPAH患者に対して BMPR2遺伝子検査 が行われることがある。
  • 遺伝性が疑われる場合、家族スクリーニングや早期発見に役立つ。

✅ まとめ

  • ＜肺動脈性肺高血圧症＞は 大部分は遺伝しない。
  • ただし 約1〜2割は遺伝性（Heritable PAH） で、BMPR2遺伝子変異が最多。
  • 遺伝形式は多くが 常染色体優性遺伝 だが、浸透率が低く「変異があっても発症しない人」が多い。
  • 家族歴がある場合や若年発症では、遺伝子検査・家族スクリーニングが検討される。

＜肺動脈性肺高血圧症＞の経過は？

🔹 発症から進行

  • 初期は 無症状または軽い労作時息切れ。
  • 徐々に 労作時の呼吸困難・動悸・胸痛・失神 が出現。
  • 進行すると 安静時にも息苦しい・浮腫・腹水 など 右心不全 の症状が目立つようになる。

🔹 病態の進行ステップ

  1. 血管収縮・リモデリング
    • 肺動脈が狭窄・硬化 → 血流が悪くなる。
  2. 肺動脈圧の上昇
    • 平均肺動脈圧が20mmHg以上に持続。
  3. 右心室の負担増大
    • 右室肥大 → 拡張不全。
  4. 右心不全へ
    • 下肢浮腫、肝腫大、腹水。
  5. 末期
    • 低心拍出症候群、重度低酸素血症、突然死のリスク。

🔹 臨床経過の特徴

  • 自然経過は不良：未治療では平均生存は2〜3年程度（特に特発性PAH）。
  • 現代治療で改善：エンドセリン受容体拮抗薬、PDE5阻害薬、プロスタサイクリン製剤などの併用で、
    • 5年生存率は 70〜80％ まで向上。
  • 経過は 個人差が大きい：特発性PAHは進行が早く、膠原病関連（特に強皮症合併）は予後不良。

🔹 WHO機能分類（NYHA分類に類似）

経過の重症度を示す指標として使われる。

  • クラス I：無症状、日常生活に制限なし
  • クラス II：日常生活で軽度制限、労作時に症状
  • クラス III：日常生活に著しい制限、軽い労作でも症状
  • クラス IV：安静時にも症状、右心不全の兆候

多くの患者は診断時にすでに クラス II〜III。

🔹 長期予後に影響する因子

  • 診断時の機能分類（III/IVは予後不良）
  • 膠原病の有無（強皮症合併は悪化しやすい）
  • 右心機能（右房圧、心拍出量、NT-proBNP値）
  • 治療反応性（初期治療で改善するかどうか）

✅ まとめ

  • ＜肺動脈性肺高血圧症＞は 進行性で、放置すれば右心不全から死に至る疾患。
  • ただし近年は治療の進歩により、平均生存期間は延び、5年生存率70〜80％ と大きく改善。
  • 経過は個人差があり、早期診断・早期治療が予後改善のカギ。

＜肺動脈性肺高血圧症＞の治療法は？

🔹 治療の基本方針

  • PAHは進行性の難病で、根治は困難。
  • 目的は
    1. 肺動脈圧を下げる
    2. 右心不全の進行を防ぐ
    3. 生活の質と生命予後を改善する
  • 治療は重症度（WHO機能分類）・リスク評価に基づいて段階的に行う。

🔹 治療の流れ

1. 一般療法（全患者に推奨）

  • 酸素療法：低酸素血症の改善
  • 利尿薬：浮腫や腹水の改善
  • 抗凝固薬：血栓予防（エビデンスは限定的、近年は個別判断）
  • ワクチン接種：インフルエンザ、肺炎球菌予防
  • 生活指導：過度な運動・妊娠の回避（妊娠は母体リスクが極めて高い）

2. 特異的薬物療法

① エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）

  • ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン
  • 肺動脈の血管収縮を抑える

② ホスホジエステラーゼ5阻害薬（PDE5阻害薬）

  • シルデナフィル、タダラフィル
  • NO-cGMP経路を活性化して血管拡張

③ 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（sGC刺激薬）

  • リオシグアト
  • NOに依存せずcGMP経路を刺激

④ プロスタサイクリン関連薬

  • エポプロステノール（静注、重症例で第一選択）
  • トレプロスチニル（静注/吸入/皮下注）
  • イロプロスト（吸入）
  • セレキシパグ（経口）

3. 治療戦略

  • 低リスク例（WHO II）：ERA単剤 or PDE5阻害薬単剤から開始
  • 中等度リスク例（WHO II〜III）：ERA＋PDE5阻害薬の併用療法
  • 高リスク例（WHO IV）：静注プロスタサイクリンを中心とした強力な併用療法

4. 外科的治療

  • 心房中隔開窓術（バルーン心房中隔作製術）：右心系圧負荷を逃がす目的
  • 肺移植：薬剤抵抗例や末期例に適応

🔹 治療の進歩

  • 1990年代までは平均生存 2〜3年だったが、
  • 現在は薬剤の進歩と併用療法により 5年生存率 70〜80％ に改善。
  • 個別化医療（バイオマーカーや遺伝子情報をもとに治療選択）が研究段階。

✅ まとめ

  • ＜肺動脈性肺高血圧症＞の治療は、
    • 一般療法（酸素・利尿薬・生活指導）
    • 特異的薬剤（ERA・PDE5阻害薬・sGC刺激薬・プロスタサイクリン製剤）
    • 重症例では外科治療（心房中隔開窓術・肺移植）
  • 重症度・リスクに応じた段階的併用療法が標準。

＜肺動脈性肺高血圧症＞の日常生活の注意点

🔹 基本的な考え方

  • PAHは 進行性の慢性疾患。
  • 日常生活で「右心への負担を減らす」「急な悪化を防ぐ」ことが重要です。
  • 治療薬をしっかり使いながら、生活面でも工夫する必要があります。

🔹 日常生活の注意点

1. 運動・活動

  • **軽い運動（散歩・ストレッチ）**は体力維持に有効。
  • ただし、激しい運動・息が上がる運動は避ける。
  • 医師の指示に従い、心リハや運動療法を取り入れる場合もある。

2. 生活習慣

  • 禁煙必須：喫煙は血管障害を悪化させる。
  • 飲酒は控えめ：薬との相互作用や肝機能障害の悪化を避ける。
  • 減塩・体重管理：右心不全や浮腫の悪化防止に有効。

3. 感染症予防

  • 風邪・インフルエンザ・肺炎 → 病状悪化のきっかけになる。
  • インフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチンの接種が推奨。
  • 人混みでのマスク着用や手洗いも大切。

4. 妊娠・出産

  • 妊娠は 極めて高リスク（母体死亡率 30〜50％と報告）。
  • 原則として妊娠は避けるよう指導される。
  • やむを得ず妊娠した場合は、高度専門施設で厳重管理。

5. 薬の管理

  • 薬は自己判断で中止・減量しない。
  • プロスタサイクリン持続静注ポンプなどは「止まると致命的」なため、常に注意が必要。
  • 薬の相互作用（特に降圧薬・利尿薬・抗凝固薬）は医師と確認。

6. 高地・旅行

  • 高地（酸素が薄い場所）は症状を悪化させやすいので注意。
  • 長時間の飛行機移動は血栓リスクがあるため、医師に相談して事前対策（弾性ストッキング、抗凝固薬など）。

7. 精神的ケア

  • 慢性疾患のため、不安やうつ傾向を伴うことも多い。
  • 家族・医療者・患者会などのサポートを活用。

✅ まとめ

＜肺動脈性肺高血圧症＞の日常生活の注意点は：

  1. 軽い運動はOK、激しい運動は避ける
  2. 禁煙・減塩・体重管理
  3. 感染症予防（ワクチン・手洗い）
  4. 妊娠は原則禁止
  5. 薬を厳格に管理（自己中断禁止）
  6. 高地や長時間飛行は注意
  7. 精神的サポートも重要

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